- TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVIS GENERALIZADA
- Iniciar tratamiento con Piridostigmina. Se puede utilizar el protocolo de titulación de piridostigmina que se especifica a continuación.
- Si el paciente tiene anticuerpos anti- AChR positivos y es menor de 50 años considerar realizar timectomía.
- Si la sintomatología persiste a pesar del tratamiento con Piridostigmina añadir glucocorticoides (Prednisona). Puede seguirse el protocolo que se detalla a continuación.
- Si el paciente recae o persiste la sintomatología pese a dosis superiores a 15-20 mg/día de Prednisona a días alternos introducir un inmunosupresor “ahorrador de glucocorticoides”.
- En caso que el paciente presente exacerbaciones severas o crisis miasténicas es necesario plantear el ingreso del paciente, ofrecer el soporte ventilatorio necesario e iniciar tandas de Inmunoglobulinas endovenosas o plasmaféresis.
– Protocolo de titulación de Piridostigmina:
Se puede utilizar la misma pauta tanto para MG generalizada como ocular.
– Iniciar con 30 mg (1/2 comprimido) cada 4-6horas durante 2-4 días.
– Seguir con 60 mg (1 comprimido) cada 4-6 horas durante 5 días y valorar respuesta.
– Incrementar a 90 mg cada 4-6 horas al día durante 1 semana si se requiere.
– Si la Piridostigmina no controla los síntomas satisfactoriamente a las pocas semanas iniciar corticoterapia (Prednisona).
– Si la Piridostigmina consigue controlar los síntomas utilizar la menor dosis posible.
– Si la sintomatología se corrige después de iniciar la corticoterapia bajar paulatinamente la dosis de Piridostigmina hasta la mínima dosis eficaz o hasta su retirada.
– La dosificación es más eficaz si el paciente conoce bien el fármaco y sus efectos y flexibiliza las dosis en función de su estado de fatigabilidad y sus horarios.
La dosis pediátrica es 7 mg/Kg/día.
Extremar precauciones en paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardias, oclusión coronaria reciente y alteración de la función renal. Efectos adversos muscarínicos: incremento de secreciones, diarrea, dolor abdominal, sudoración, náuseas, bradicardia. Efectos adversos nicotínicos: fasciculaciones y calambres.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa no influyen en la generalización de la miastenia gravis.
Se debe tener cuidado con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en pacientes con anticuerpos anti-MuSK ya que suelen tener hipersensibilidad.
– Protocolo para la inciación y titulación de los glucocorticoides.
– Iniciar a dosis de 0.75-1 mg/Kg día en días consecutivos o iniciar a dosis a 10-20 mg a días alternos y subir hasta una dosis recomendada de 0.75-1 mg/kg a días alertnos si MG ocular (dosis máxima 50-60 mg a días alternos) o 1-1,5 mg/Kg/día a días alternos si MG generalizada (dosis aproximada de 100 mg a días alternos). Se puede realizar una pauta ascendente subiendo 5-10 mg cada 3 dosis hasta conseguir mejorar los síntomas. Algunos autores prefieren esta última pauta ascendente progresiva para evitar el empeoramiento paroxístico inducido por Prednisona que puede darse en más de un tercio de los pacientes a los que se inicia corticoterapia por primera vez a dosis altas en días consecutivos.
– Si se consigue la remisión de la sintomatología titular la dosis hasta la mínima dosis eficaz con una pauta descendente de al menos 2-3 meses.
– En caso de recurrencia de la clínica, imposibilidad de bajar la dosis por debajo de 15-20 mg a días alternos o la presencia de efectos secundarios se debe plantear inciar tratamiento inmunosupresor con intención de reducir posteriormente la dosis de glucocorticoides.
– La intolerancia a los corticoides es una indicación para introducir un tratamiento inmunosupresor “ahorrador de glucocorticoides”.
Los síntomas miasténicos suelen remitir tras 4-6 semanas de tratamiento con esteroides.
Es controvertido si el tratamiento con glucocorticoides reduce el riesgo de generalización, aunque algunos estudios retrospectivos sugieren una menor tasa de generalización en los pacientes con miastenia ocular tratados con esteroides.
Se recomienda la pauta a días alternos para reducir el riesgo de efectos secundarios derivados de la corticoterapia. Estos efectos secundarios incluyen: obesidad (cara de luna llena), hipertensión, diabetes, infecciones oportunistas, glaucoma, cataratas, hirsutismo, úlceras gastroduodenales. Algunas recomendaciones mientras se está en tratamiento con glucocorticoides es una dieta baja en sodio y carbohidratos y administrar suplementos de VitD y bifosfonatos para prevenir la osteoporosis.
– Inmunosupresión:
- Se recomienda introducir un tratamiento inmunosupresor cuando el paciente no consigue la remisión con corticoides en monoterapia.
- Una dosis de 15-20 mg a días alternos de Prednisona es probablemente inaceptable a largo plazo.
- La intolerancia a los corticoides o sus efectos secundarios son una indicación para introducir un inmunosupresor.
- La inmunosupresión con un segundo fármaco debe contemplarse tempranamente en pacientes con diabetes mellitus, osteoporosis o cardiopatís isquémica o una clínica bulbar con compromiso respiratorio que no responde rápidamente a los corticoides.
- Las vacunas son menos efectivas en paciente inmunosuprimidos. Las vacunas vivas atenuadas están contraindicacdas en pacientes inmunosuprimidos debido a su elevado riesgo de descompensación de la enfermedad de base o desarrollar la enfermedad a prevenir, en comparación con las vacunas muertas o inactivadas. Los pacientes que requieren inmunosupresión deben tener actualizado su calendario vacunal. Este suele incluir la vacuna para el neumococo, Haemophilus influenzae, varicella … Cuando sea posible, se recomienda que los clínicos planeen vacunar a los pacientes antes de iniciar la inmunosupresión.
- Los corticoides a altas dosis reducen la respuesta inmune a las vacunas, de modo que éstas deben posponerse al menos un mes después de parar la corticoterapia a altas dosis.
* Azatioprina
La Azatioprina es un análogo antagonista de las purinas e inhibe la síntesis de DNA en la proliferación celular de las células T y B. Es el inmunosupresor no esteroideo más utilizado en el tratamiento de la MG, y se puede utilizar en monoterapia o como un “ahorrador de esteroides”. Suele iniciarse cuando los glucocorticoides a dosis bajas son insuficientes para controlar la sintomatología de los pacientes y se requieren dosis inaceptable a largo plazo (habitualmente superiores a 15 mg a días alternos). El inicio del efecto de la Azatioprina puede demorarse varios meses, entre 3 y 10 meses, aunque no se puede considerar como ineficaz hasta que no pasan 18-24 meses desde su introducción. La dosis inicial es de 50 mg/día que se sube semanalmente hasta una dosis de 2-3 mg/kg/día. Si durante las dos primeras semanas aparece una reacción idiosincrásica en forma de un síndrome flu-like el fármaco debe suspenderse. Se ha relacionado con leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, hepatotoxicidad y riesgo de neoplasia, pero a dosis altas. Se deben realizar analíticas con hemograma y función hepática semanalmente durante 4 semanas, después cada 3 meses el primer año y posteriormente cada 6 meses. Acerca de un 11% de la población son heterocigotos y un 0,3% homocigotos para mutaciones en el gen de la tiopurina metiltransferasa (TMPT) y tienen un riesgo más elevado de tener mielosupresión inducida por la azatioprina. En caso de actividad baja de la TMPT se debe modificar la dosis de Azatioprina.
La Azatioprina se ha relacionado con una menor tasa de generalización en aquellos pacientes con miastenia ocular que son tratados con azatioprina concomitantemente con glucocorticoides.
Es el fármaco de elección en mujeres embarazadas y en el periodo de lactancia.
No hay evidencia científica que la Azatioprina esté contraindicada con métodos anticonceptivos intrauterinos.
* Micofenolato de Mofetilo
El Micofenolato de Mofetilo inhibe la síntesis de las purinas e inhibe la replicación de los linfocitos B y T. Puede ser utilizado como “ahorrador” de glucocorticoides, aunque es controvertido que disminuya la tasa de generalización en pacientes miastenia ocular. Suele inciarse a dosis de 1000 mg/día en caso de MG ocular o 2000-2500 mg/día (máximo 3000 mg/día) dividido en dos dosis si MG generalizada. Los efectos beneficiosos suelen evidenciarse pasadas unas semanas de su incio. Se ha relacionado con infecciones, mielosupresión y raramente hepatotoxicidad. Se debe realizar una analítica con hemograma semanalmente las primeras 4 semanas, quincenalmente durante 2 meses, mensualmente durante el primer año y posteriormente cada 6 meses.
* Ciclosporina A y Tacrolimus
La Ciclosporina A y el Tacrolimus son inhibidores calcineuríticos que causan el bloqueo de la síntesis de IL-2 y otras proteínas esenciales para la función de las células T. La Ciclosporina A (4-6 mg/kg día dividido en dos dosis) y el Tacrolimus (3-5 mg/día) son opciones terapéuticas en aquellos pacientes donde ha fracasado la primera línea de inmunosupresión con Azatioprina y Micofenolato de Mofetilo. Se deben tener en cuenta sus potenciales efectos secundarios, especialmente la nefrotoxicidad e hipertensión en los pacientes tratados con Ciclosporina A.
Se ha reportado un claro beneficio con Tacrolimus en pacientes con MG y anticuerpos anti-Receptor de Ryanodina positivos.
* Metotrexate
Un estudio pequeño mostró una eficacia y una tolerabilidad semejante a Azatioprina como agente “ahorrador de glucocorticoides”.
* Otros inmunosupresores
Ciclofosfamida, Etanercept y Rituximab no se han reportado de manera sistemática para el tratamiento de la MG ocular.
La Ciclofosfamida (500 mg/m2 o 4 x 50 mg/Kg) y el Rituximab (2 dosis de 1000 mg ev separado por 2 semanas) se utilizan en pacientes con MG grave y refractaria al tratamiento.
Mención especial merece el Rituximab en los pacientes con MG con anticuerpos anti-MuSK, donde se ha convertido en el fármaco de elección cuando no se consigue la remisión con la corticoterapia.
– Inmunoglobulinas y Plasmaféresis:
Las dosis altas de inmunoglobulinas endovenosas (2g/Kg en 2-5 días) y el recambio plasmático (4-6 sesiones) pueden utilizarse en casos de exacerbación o crisis miasténicas, pero su uso no se recomienda en paciente con miastenia ocular.
Algunos de los efectos secundarios de la plasmaféresis son las parestesias, la hipocalcemia inducida por el citrato, las infecciones, complicaciones trombóticas y hemorragias. Los efectos secundarios de la infusión de inmunoglobulinas son la cefalea, rash cutáneo, meningitis aséptica, riesgo trombótico y en casos aislados aplasia medular.
C. Homedes/C. Casasnovas